关于衰老研究的发展历程

衰老

人体衰老的景观。该图描述了细胞层层（下图）、组织层、器官和系统层（中间图）、生物体水平层（上图），以及帮助衰老研究的新技术（左图）和干预和年轻化策略的发展（右图）(Created with BioRender.com)
衰老的发生机制

器官水平衰老：生理学特征、影像学特征、组织学特征、细胞改变，分子改变、分泌衰老因子

衰老特征在功能上相互关联

这些衰老决定因素也与健康的八个特征相互关联，包括空间区隔的组织特征、随时间维持体内平衡以及对干扰的一系列反应。最后，衰老特征与提出的八个有机体组织层相互关联，并创建了一个多维相互作用空间。

衰老特征在功能上相互关联

这些衰老决定因素也与健康的八个特征相互关联，包括空间区隔的组织特征、随时间维持体内平衡以及对干扰的一系列反应。最后，衰老特征与提出的八个有机体组织层相互关联，并创建了一个多维相互作用空间。

细胞衰老的特征

细胞衰老的发生机制
调控： 细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂p21和p16的上调是衰老细胞的常见特征，它们对CDK4和CDK6的抑制导致通过低磷酸化的Rb、p107和p130抑制E2F转录因子及其靶基因（包括细胞周期蛋白E蛋白），使细胞周期停滞在G1期。衰老细胞通常比增殖细胞大，核大小不规则，伴有核纤层蛋白层粘连蛋白B1的丢失，并积累衰老相关异染色质灶（SAHF）。在不同类型的衰老细胞中，p53的磷酸化介导从持续DNA损伤反应（DDR）到其效应物p21和其他下游效应物的信号。 特征： 衰老细胞中的器质，如溶酶体、内质网和线粒体，大多存在缺陷
SASP Network

SASP的双面性

有害的SASP
有害的SASP
衰老相关分泌表型（SASP）可通过传播细胞衰老、诱导二次细胞死亡、产生过量基质和导致正常组织纤维化而产生病理后果。促炎SASP因子可以促进肿瘤发生（癌症细胞增殖、侵袭和转移），并介导癌症细胞的免疫细胞逃避。
注：持续的SASP会导致慢性低度炎症和与年龄相关的疾病，如心血管疾病和骨关节炎。
有益的SASP
有效抑制SASP分泌抗衰老

AI的快速发展，复杂模型和工具的出现，使人们能够更全面地了解与细胞衰老相关的分泌特征。实验证据表明，SASP是异质性的、高度动态的，它介导了各种有益和有害的生物功能。 1、SASP调节途径，如NF-κB、环状GMP–AMP合酶–干扰素基因刺激因子（cGAS–STING）、mTOR、p38 MAPK–MK2和JAK–STAT，是SASP抑制药物靶点，包括多种天然化合物，如橄榄酚、白藜芦醇和芹菜素。 2、有些药物靶向个体SASP因子，如IL-1α（糖皮质激素靶向）和IL-6（辛伐他汀、haritaki靶向）。 3、增强p53功能（nutlin 3a）或抑制LINE1传播的小分子（核苷逆转录酶抑制剂（NRTI），如拉米夫定（3TC））可以作为SASP抑制剂。靶向调节脂质生成途径的干预措施目前正在被研究为潜在的SASP抑制多形性疗法。 目前正在确定SASP因子的子集是否更能反映发病率和死亡率，并且正在不断开发完善的因子组。重要的是，确定抑制或重新连接有害SASP程序的方法可能会导致新的药理学策略的发展，这也可能促进衰老细胞的自然免疫介导的清除，并减少旁分泌衰老效应。此外，预测健康状况不佳的SASP标志物的鉴定仍然是评估抗衰老药物关键。提高健康寿命的一个有趣方法可能是使用生活方式干预措施，从而减少易积聚衰老细胞的个体的SASP。干预的衰老效应可能最终通过降低促进旁分泌衰老的可能性来减少衰老负担。


细胞衰老导致相关因素的变化
衰老与肿瘤的关系
衰老的评估与治疗
人工智能和基于系统生物学的衰老干预药物筛选的两个平行和协同方向。应用卷积神经网络（CNN）或DLEPS等人工智能技术，基于各种组学数据寻找普遍的衰老特征，筛选老年保护药物。同时，开发基于老化时钟和签名的定量组学数据，并利用它们来减缓或逆转一般或特定个体的生物年龄。最终针对不同程度的衰老一起延缓或逆转人类衰老。

评估体系

衰老标志物筛选标准的框架及分级。我们根据标准的重要性，将标准分为三个等级： 第1级，必须满足的标准； 第2级，建议满足的标准； 第3级，可以满足的标准。 在构建人群的生物年龄时，必须满足第1级的三个标准，才能将其列为候选标志物。另外，第2级和第3级满足的标准越多越好。通过这样的筛选过程，可以得到最优、灵敏的衰老标志物。

细胞衰老检测指标
1. 基因组相关指标
基因组评估：通过全基因组测序（WGS）评估DNA复制错误、染色体异常等引起的基因变异。DNA损伤与修复评估：检测DNA损伤与修复相关基因（如P53、p21、CDK12）的表达。
端粒长度：通过q-PCR等方法检测端粒长度，反映细胞分裂次数和衰老程度。
2. 表观遗传组相关指标
甲基化评估：评估DNA甲基化水平变化。
组蛋白修饰评估：检测组蛋白的乙酰化、甲基化等修饰。
染色质重塑评估：评估染色质结构的变化。
非编码RNA功能评估：检测miRNA等非编码RNA的表达，反映表观遗传调控。
3. 蛋白质相关指标
蛋白质稳态评估：监测蛋白质折叠、降解和错误折叠状态，如通过氨基胍那苄类药物对未折叠蛋白反应的影响。
巨自噬功能评估：检测自噬相关因子如ATG表达，Spermidine水平等，评估细胞自噬功能。
4. 微生物组相关指标
菌群生态：通过NGS等技术分析肠道微生物组成，评估其与衰老的关系。
5. 代谢组相关指标
营养感应失调评估：监测葡萄糖、脂质、氨基酸等代谢指标，评估营养感知网络。
线粒体功能障碍评估：检测线粒体DNA突变、蛋白质稳态、动力学变化，以及氧化压力指标。
6. 细胞相关指标
细胞衰老评估：细胞形态、周期停滞、SASP等，通过细胞周期因子如p16-INK4A、p21、p53等。
细胞间通讯评估：激素水平、免疫监视，如肾上腺素、胰岛素、免疫细胞等。
7. 慢性炎症相关指标
炎症因子评估：C反应蛋白、IL系列因子，评估炎症状态对衰老的影响。



衰老评估量表和虚弱指数